Главные вопросы о вакцине "ЭпиВакКарона", заданные ее разработчику и производителю
Вакцина от коронавируса «ЭпиВакКорона», разработанная новосибирским научным центром «Вектор», поступила в российские регионы: в марте в гражданский оборот введут около 500 тысяч доз препарата. «ЭпиВакКорону» зарегистрировали в октябре 2020 года, а в начале марта Роспотребнадзор одобрил ее применение для людей старше 60 лет. При этом, как и в случае со «Спутником V», применять «ЭпиВакКорону» среди обычных людей начали еще до завершения ее клинических испытаний. Журналисты «Медузы» Светлана Рейтер и Александр Ершов задали главные вопросы об «ЭпиВакКороне» ее разработчику Александру Рыжикову и заместителю гендиректора центра «Вектор» Татьяне Непомнящих. В каких регионах страны вакцина уже применяется? Почему после вакцинации участники исследования находят у себя очень мало антител? И на каком основании обычный человек может быть уверен, что вакцина действительно работает?
Прежде чем вы прочитаете интервью. В понедельник, 22 марта, участники клинического исследования «ЭпиВакКороны» опубликовали открытое письмо министру здравоохранения Михаилу Мурашко с призывом организовать независимое от Роспотребнадзора исследование вакцины. В ходе самостоятельного расследования при участии независимой лаборатории трое авторов письма установили в эксперименте, что ни в одном из исследованных случаев у привитых не вырабатываются нейтрализующие антитела. Это противоречит заявлениям наших собеседников и требует объяснения. На момент разговора с Александром Рыжиковым и Татьяной Непомнящих журналисты «Медузы» не знали о результатах эксперимента — но, учитывая отсутствие научных публикаций по поводу вакцины, допускали вероятность такого исхода. В свете новых данных независимое исследование иммуногенности «ЭпиВакКороны» выглядит абсолютно необходимым. «Медуза» обратилась за дополнительными комментариями к разработчикам и производителям вакцины, но пока не получила ответа.
Главное, что мы узнали из разговора с создателями «ЭпиВакКороны». Максимально коротко (и очень просто)
- Разработчики признают, что у исследования эффективности вакцины «ЭпиВакКорона», которое началось уже после ее официальной регистрации, есть серьезные проблемы, а именно: ограниченный размер выборки (всего три тысячи добровольцев — против, например, 30 тысяч у «Спутника V»), маленькая доля группы плацебо в ней, а также начавшееся падение заболеваемости в России, которое замедляет сбор статистики. Исследование продолжается, но в таких условиях есть риск так и не узнать, защищает ли вакцина от заболевания или нет. При этом если у вакцины есть регистрация, ее можно применять вне рамок исследования.
- Для создания вакцины разработчики выбрали самые консервативные участки генома коронавируса, не подверженные быстрым изменениям, поэтому появление новых вариантов ковида для такой вакцины, по словам ее создателей, не опасно. Однако известно, что такой подход имеет и недостатки: есть риск, что возникающие антитела не будут эффективными. Так это или нет, исследователи проверяли на животных; по их словам — успешно; по мнению некоторых наблюдателей — нет.
- На людях такие эксперименты провести нельзя, вместо них делают анализ на наличие нейтрализующих антител — тех самых, что защищают клетки от проникновения вируса. По заявлению создателей вакцины, у добровольцев нейтрализующие антитела есть, причем в количестве не меньшем, чем у переболевших.
- Но соответствующих данных до сих пор никто не видел: их нет ни в патентах, поданных создателями вакцины, ни в других источниках. Кроме того, эти заявления противоречат эксперименту добровольцев, которые решили провести свою собственную проверку вакцины: в слепом эксперименте с независимой лабораторией ни у одного из вакцинированных нейтрализующих антител не нашлось.
- Разработчики обещают, что в ближайшее время выйдет научная статья с результатами исследования вакцины. По академической традиции название журнала, куда работа направлена на рецензию, не раскрывается (потому что нет гарантии положительного решения о публикации). Нерецензированные рукописи — препринты — авторы вакцины решили не публиковать. Хотя, например, Pfizer поступил именно так, раскрыв данные о действенности вакцин против новых вариантов коронавируса, поскольку запрос на любую информацию об этом был очень высоким.
А теперь — само интервью (куда более сложное)
— Можно личный вопрос? Вы сами этой вакциной прививались?
Татьяна Непомнящих: Я, к сожалению, не успела сама привиться вакциной, потому что в конце прошлого года болела ковидом. У меня хороший титр антител. К тому моменту, когда вакцина вышла в гражданский оборот, я никакой вакциной не прививалась, но планировала к концу весны еще раз сдать на титры и, если они будут невысокими, привиться нашей вакциной.
Александр Рыжиков: Со своей стороны хочу сказать, что я был в числе первых, кто привился этой вакциной. После нескольких вакцинаций у меня на сегодня высокий титр. Я начинал с более низких показателей, провел эксперимент на себе, можно сказать. Все сработало.
«Я спокойно сижу, уверенный в своих титрах»
— Ваши условные конкуренты — разработчики «Спутника V» — отпустили вакцину «в свободное плавание» после того, как ее проверили на людях, после старта исследования, включавшего в себя 30 тысяч добровольцев. У вас по-другому. Почему?
Т. Н.: Вы имеете в виду, что у нас выборка — три тысячи добровольцев?
— Да-да, против их выборки, которая была в 10 раз больше.
Т. Н.: Давайте сразу заострим внимание на том, что все работы с нашей вакциной проводились строго в соответствии с российским законодательством. Исследование проводилось в крайне неблагоприятный период — во время вспышки заболевания. Нам удалось набрать три тысячи из пяти тысяч добровольцев, отвечающих критериям включения в клинические исследования. В частности, на подобных выборках проходят клинические исследования вакцин против сезонных заболеваний. Мы считаем, что этого [количества добровольцев] будет достаточно для определения эпидемиологической эффективности вакцины.
— Вы считали, сколько вам нужно заболевших в группах, чтобы при выборке три тысячи человек и доле плацебо 25% получить надежные данные? Чтобы доверительные интервалы оценок эффективности вашей вакцины были выше хотя бы 50%? Есть ведь риск, что вы вообще не добьетесь никакой значимости — и мы так и не узнаем, работает ли на самом деле ваша вакцина.
А. Р.: Недостаточная настойчивость с нашей стороны и желание защитить максимальное число добровольцев привели к тому, что мы согласились на 25% плацебо. Это одна проблема, тут я с вами согласен.
С другой стороны, мы понимаем людей. В частности, группа людей 60+, которая у нас испытывалась — все добровольцы были вакцинированы без плацебо. Вакцина показала высокую безопасность и продемонстрировала иммуногенность, результаты уже представлены в Минздрав. Мы получили одобрение. Если вы помните, мы докладывали по первой фазе стопроцентную иммунологическую эффективность по индукции у людей вакцино-специфических и вирус-нейтрализующих антител. Антитела у людей по нейтрализации оказались с более высоким среднегеометрическим титром, чем у животных.
Сейчас, когда проходят пострегистрационные клинические исследования третьей фазы, заболеваемость ковидом в стране пошла на спад. Когда группа добровольцев должна была быть готова к встрече с инфекцией, ей не с чем встречаться.
— Под «иммунологической эффективностью» вы имеете в виду иммуногенность, то есть способность вызывать иммунную реакцию?
А. Р.: Да. А вот второй параметр — профилактическая эффективность, — насколько вакцина защищает от заболевания. Для определения эпидемической эффективности и проводятся сейчас пострегистрационные исследования третьей фазы.
— Давайте представим: у меня есть мама, она очень скептично настроена к этой вакцине. Как просто и понятно объяснить ей, что «ЭпиВакКорона» работает?
А. Р.: Вакцина формирует три линии защиты по тем действующим компонентам, которые в нее заложены. Первая линия защиты — это блокирование, связывание с рецептором. Вторая линия защиты — блокирование, слияние оболочки вируса мембраны клетки и проникновение вирусного генома внутрь клетки. Это используется с помощью двух других пептидов, которые расположены на ножке этого спайк-белка (S2 субъединицы). Третья линия защиты — если эти все линии преодолены, то эта линия защиты уже против инфицированной клетки, работают антитела все (не только нейтрализующие, но все антитела, специфичные к вирусу: специфичные к S-RBD-району, к S2-району, специфичные к N-белку). Все они участвуют в так называемой антителозависимой цитотоксичности. Эти три уровня защиты реализуются при применении вакцины, конечно.
— Но у вас же есть какое-то внутреннее убеждение, как у ученых.
А. Р.: Конечно. Я совершенно спокойно сижу, уверенный в своих титрах, и знаю, что защищен.
— Я спрашивал немного о другом — о том, что мы достоверно знаем про то, работает ли она или нет, какие есть экспериментальные аргументы в эту пользу. Простите, но я не видел ни одного сравнения титров у переболевших и вакцинированных; не видел сравнения титров против обычного штамма, британского штамма. И даже не знаю, где посмотреть. Как она должна работать, мы представляем. Но где доказательства?
Т. Н.: У меня есть простой ответ. Берем две группы обезьян, хомячков. Одна из них вакцинированная, другая — нет. Их заражают коронавирусом. У тех, кто вакцинирован «ЭпиВакКороной», нет поражения легких. Мы делаем им рентген — легкие у них чистые; мы смотрим при гистологическом исследовании ткань легких — ткани сохраняют всю свою воздушность и нормальную структуру. Берем контрольную группу зараженных вирусом и видим, что там у животных развивается пневмония, на гистологии ткани не имеют воздушности. Это доказательство?
— Было бы просто замечательно, если бы это было доказательством — тогда можно было бы не делать клинических исследований. Лишь 30% клинических исследований вакцин по статистике завершаются успешно, остальные проваливаются. Доклиника — прекрасная, клиника — не проходит. Тот же Pfizer, например, опубликовал результаты маленького эксперимента по нейтрализации этого варианта у их вакцинированных чуть ли не за месяц, даже не в журнале, где рецензирование может быть очень долгим, а в виде препринта. У вас, насколько я понимаю, нет ни одного препринта.
Т. Н.: Препринтов у нас нет. У нас статьи находятся на рецензировании в журналах. Мы надеемся, что они выйдут буквально в ближайшее время.
— То есть сейчас у нас нет никаких аргументов в пользу того, что «ЭпиВакКорона» работает, кроме доклинических исследований?
А. Р.: Клинические исследования еще не завершены, мы ждем девять месяцев.
— Исследования еще идут, мы пока еще ничего не знаем. У вас есть только доклиника.
Т. Н.: Нейтрализующие антитела у добровольцев есть. Как ученые мы должны дождаться окончания пострегистрационных исследований.
— Как соотносятся титры вакцинированных с титрами переболевших? Они в среднем такие же, они выше или ниже?
А. Р.: По нашим тестам, реакция нейтрализации (средний геометрический титр) у переболевших в районе так же где-то 1:60 — 1:80, поэтому тут особой разницы не вижу.
— Титр переболевших не сильно отличается от титра вакцинированных?
А. Р.: Он отличается в большую сторону, но не сильно.
«Титры на нашу вакцину надо определять нашей тест-системой»
— В прессе много писали, что люди не находят у себя антитела после вашей прививки — и делают вывод, что ваша вакцина не работает.
Т. Н.: Я отвечу как раз на этот вопрос, почему люди не находят у себя ничего. Как обычно это происходит: человек приходит в лабораторию, которая есть у него под боком. А пептидная платформа — это новая платформа, она требует своих собственных тест-систем. Рекомендация использовать определенные тест-системы не является для нас уникальной. Многие крупные компании рекомендуют вполне определенные тест-системы для определения поствакцинального иммунитета. То есть это не является какой-то уникальной нашей чертой — да, титры на нашу вакцину надо определять нашей тест-системой.
— Можете описать, как устроена ваша собственная тест-система, которая позволяет определять антитела, формирующиеся в результате вакцинации? Что там является антигеном? Это полноразмерный белок, это какие-то пептиды, которые вы используете?
Т. Н.: Она соответствует всем требованиям. Она прекрасно определяет антитела у переболевших людей. Мы ее тонко настроили, увеличили ее чувствительность именно к нашим эпитопам.
— Что является антигеном?
Т. Н.: N-белок и пептиды.
— Сколько вакцины производится сейчас и есть ли еще какие-то производители, кроме вас?
Т. Н.: У нас есть четкий план вывода вакцины на рынок, совместно с нашими индустриальными партнерами. Это «Герофарм» и «Вектор-БиАльгам». Мы планируем начать с нескольких сотен тысяч доз в феврале до пяти миллионов доз в месяц — к середине года.
— Если смотреть на ситуацию в целом, получается так. Идут два исследования — вторая фаза и пострегистрационная, которая на самом деле фаза три. В последней — три тысячи человек, четверть — плацебо. Идет спад заболеваемости, и есть реальная угроза, что статистической значимости по эффективности не наберется. Это вопрос первый, научный. Одновременно с этим есть второй вопрос — этический. Как можно продолжать исследования с плацебо, когда есть другие зарегистрированные вакцины? В принципе, на этот вопрос человечество придумало несколько ответов. Первый из них, например, blinded crossover, когда всем гарантированно дается вакцина, но никто не знает, когда именно (в начале или в середине исследования). Другой вариант: вместо плацебо в исследовании используется другая вакцина. Как часто бывает с препаратами при онкозаболеваниях — ты используешь стандартный препарат и новый препарат, а не новый препарат и пустышку. Вы не думали пойти по одному из этих путей?
Т. Н.: Мы неоднократно обращались в министерство здравоохранения по вопросу, например, возможности досрочного расслепления добровольцев. Регулятор и так пошел нам навстречу: у нас соотношение вакцины к плацебо не один к одному, как обычно, а три к одному. Решение об изменении дизайна исследования, возможности расслепления принимаются не нами, а регулятором.
— Какой статус у этого вопроса сейчас? Вы обратились в министерство и вам отказали? Или вы еще не подавались? На чьей стороне мяч?
Т. Н.: Мяч на стороне ожидания подведения предварительных итогов. В ближайший месяц будет подготовлен предварительный отчет по пострегистрационным исследованиям на трех тысячах добровольцах. Мы подадим предварительный отчет в Минздрав России вместе с еще одной просьбой о расслеплении.
«Главным был вопрос о том, чтобы создать вакцину быстро»
— Простой человек слабо себе представляет процесс создания вакцины. Можете рассказать подробнее — как это устроено? Насколько я помню, изначально вакцинных платформ было несколько, но в итоге вы остановились на пептидной. Как было принято это решение?
А. Р.: Если уйти далеко в историю, мы начали разработку пептидных вакцин примерно 20 лет назад. В конечном итоге мы эту платформу применили при создании вакцины против лихорадки Эбола в 2014 году — в таких же экстремальных условиях.
Т. Н.: Мы сделали вакцину против болезни, вызываемой вирусом Эбола, «ЭпиВакЭбола», тоже основанную на пептидной платформе. Таким образом, у коллектива ученых был опыт работы в этой сфере. Кроме того, да, действительно, мы начали с шести различных платформ, но пептидная вакцина показала в тот момент наилучшие результаты. С некоторыми другими нашими вариантами работы продолжаются, но уже не так интенсивно.
Как создавали «ЭпиВакКорону»
— Наилучшие результаты — это конкретно про что? Результаты на животных?
Т. Н.: Да, на животных. Были получены очень хорошие результаты доклинических исследований. На тот момент главным был вопрос о том, чтобы создать вакцину быстро. Обычный срок, заявляемый для разработки вакцины, — пять-десять лет. Но в данной ситуации человечество столкнулось с пандемией, и такого, чтобы столько ученых одновременно занимались одной проблемой, наверное, в мире не было никогда.
— Одна из основных претензий к вашей вакцине — низкий титр антител. При этом вы говорите, что животные вырабатывали антитела.
А. Р.: Да.
— Как получилось, что животные вырабатывали антитела и этот титр антител вас устраивал, но у людей с этим какие-то проблемы?
Т. Н.: И у людей все замечательно! Во-первых, для нас главное было не абсолютный титр антител. Надо понимать, как работает пептидная вакцина. Она тонко и изящно формирует иммунитет, буквально с ювелирной точностью вызывает выработку антител как раз на наиболее важные районы белка S коронавируса, при этом не вызывает выработку антител, которые не особо нужны для защиты организма. Ведь когда у нас идет общее инфицирование — вирус попадает в организм, — там целый спектр антител, много самых разных, там вообще огромное разнообразие. Здесь такого нет. Здесь, скорее, речь идет о титре антител, которые должны защищать, а не об общем пуле антител.
Кроме того, мы проверяли сыворотки от добровольцев, вакцинированных «ЭпиВакКороной», против британского штамма и референсного штамма нового коронавируса, и вирус-нейтрализация есть. Аналогично, кстати, и у привитых «Спутником V».
Должен быть сбалансированный иммунитет, и антитела должны быть именно протективные. Наша вакцина как раз и обеспечивает образование защитных антител.
— В этот момент вы вообще не смотрели на нейтрализующие антитела? Потому что у вас в патенте нейтрализующих антител нет вообще.
А. Р.: Наличие нейтрализующих антител было одним из критериев отбора пептидов. То есть мы иммунизировали животных. Перед заражением коронавирусом мы проверяли наличие антител; заражали животных, смотрели наличие пневмонии. По этим критериям были отобраны самые лучшие пептиды.
Т. Н.: Целью получение патента является закрепление за нами монопольных прав на результаты интеллектуальной деятельности. При получении патента должно быть подтверждено получение технического результата, а избыточная информация в патенте не нужна. Конечно, на вакцину нарабатываются нейтрализующие антитела, и это будет описано в статьях, которые сейчас находятся на этапе рецензирования.
— У меня вопрос обычного читателя. Вы сказали, что ваша вакцина — «вечная». Значит ли это, что, один раз уколовшись вашей вакциной, я защищена на всю жизнь?
А. Р.: Нет. Извините, если я ввел вас в заблуждение. Когда я употреблял слово «вечная», я имел в виду, что в ней использованы консервативные районы вирусного белка и менять дизайн не требуется. Она универсальная, если по-другому. Ею можно ревакцинироваться всю жизнь, не боясь аллергии, не боясь того, что появятся антитела на вектор — там вектора нет.
— Она всегда будет работать, не теряя своих качеств?
А. Р.: Да, но иммунитет надо будет поддерживать.
«Мы до сих пор наблюдаем за вакцинированными приматами»
— Сколько людей в группе разработчиков?
А. Р.: Разработкой вакцины занимались около ста человек.
— Сколько времени вы работали над ее созданием?
А. Р.: Расчеты пептидов были выполнены за пару недель. В начале марта 2020 года мы уже имели готовые конструкции, которые начали испытывать на животных.
Т. Н.: Исследования продолжаются, они идут до сих пор. Мы до сих пор наблюдаем за вакцинированными приматами. Вакцинированные приматы живут в нашем виварии, у них периодически берут кровь и смотрят, что титры сохраняются.
Также мы наблюдаем за добровольцами — участниками первой-второй фазы клинических исследований. Им осталось буквально несколько последних визитов.
— Обезьян никто не видит, кроме вас. Вакцина есть, ею можно привиться, хотя результатов исследования нет, — получается немножко кот в мешке. Pfizer, Moderna и другие западные компании по законам своих стран не должны никакие протоколы публиковать, но добровольно выложили их в открытый доступ, рассказали о своих предварительных результатах перед клиническим исследованием. Почему Роспотребнадзор не сделал так же, чтобы убедить людей: смотрите, на предварительные результаты посмотрели наши эксперты и мы утверждаем, что это потенциально хорошая вакцина, давайте делать клинические исследования. Почему бы не опубликовать эти заключения?
А. Р.: Через неделю-другую это все будет перед вашими глазами в виде статей.
— Такое ощущение, что главным плюсом вашей вакцины считается небольшое количество побочных эффектов.
Т. Н.: Прежде всего — защитный иммунитет, и потом уже низкое количество побочных эффектов. Вакцина ареактогенна, вакцина отличается высокой безопасностью. Она действительно в основном очень легко переносится, у нее мало побочных эффектов. Она хранится и транспортируется при двух-восьми градусах — это позволяет использовать существующие логистические цепочки, не нужно придумывать ничего нового. Это и то, что она мягко и бережно формирует иммунитет, не нагружает иммунитет выработкой лишних антител. Ведь нам нужно было создать вакцину, которая будет эффективна. Основная задача была — обеспечение биобезопасности. Государство поставило задачу: надо разработать вакцину, которая бы защищала людей от ковида. Мы подходили к разработке с этим техническим заданием.
— Попробуйте посмотреть на ситуацию моими глазами. Все, что есть сейчас, — это ваш патент, несколько интервью и справочник на сайте Роспотребнадзора. Я смотрю патент, вижу в нем несколько животных, по пять животных в контроле, по пять животных в группе плацебо. Я вижу по ним графики предельного цикла по ПЦР, вижу разницу в вирусной нагрузке в один-единственный день. То есть я вижу разницу в среднем на выборке из пяти животных. Фактически, посмотрев на этот патент, я выношу из него то, что эта вакцина если и работает, то знаем мы об этом, грубо говоря, на основании эксперимента с пятью хомяками.
Т. Н.: Вы же понимаете, что чтобы получить разрешение на проведение клинических исследований, мы подали досье в Минздрав. Эксперты Минздрава — это на самом деле достаточно серьезные люди, которые очень досконально все проверяют, чтобы получить разрешение на клинические исследования, — проверили наше досье и только после этого дали нам разрешение на клинику. После первого и второго этапа клинических исследований мы сдали промежуточный отчет, и его тоже проверял Минздрав. Не по патенту Минздрав выдавал нам разрешение.
— Вы уверены, что по крайней мере на доклинике вакцина работает?
Т. Н.: На доклинике вакцина работает, она работает и на клинике. При просмотре рентгеновских снимков видно: тут есть пневмония, тут нет пневмонии; в группе непривитых животных вес теряют, болеют ковидом; вакцинированные животные не болеют, не теряют вес. Исследования проводились на восьми видах животных по целому ряду направлений. Вакцина действительно безопасна и эффективна — на основании доклинических исследований можно сделать такой вывод.
— Про безопасность нет вопросов. Вопрос в том, что есть риск того, что это просто пустышка. Понимаете, в чем проблема? Не сейчас, так завтра это может выясниться. Никакой Минздрав тут не поможет, он регистрирует и полные фуфломицины. Но вы же выходите на весь мир с вашими результатами, о вашей вакцине The New York Times пишет.
Т. Н.: Подобного риска нет — это подтверждено и задокументировано доклиникой, клиникой. Для того чтобы дать ответы на эти вопросы, для них и проводятся пострегистрационные исследования. Мы проводили два пострегистрационных исследования параллельно. Одно на добровольцах 60+. Там была задача не определять эффективность вакцины, ее эпидемиологическую эффективность, а определить, что вакцину можно применять на данной категории граждан, что антитела появляются и вакцина для пожилых людей безопасна.
Второе исследование на трех тысячах добровольцев старше 18 лет как раз и рассчитано, чтобы определить эпидемиологическую эффективность. Для этого надо подвести для начала предварительные итоги. И мы с уверенностью ждем этого события.
— Вы ведете учет людей, которые прививаются вашей вакциной?
Т. Н.: Учетом вакцинированных любым препаратом занимается министерство здравоохранения. Оно отслеживает все случаи поствакцинальных реакций. В случае с «ЭпиВакКороной» — минимальных. Наша роль как создателя заключается в выпуске продукции в рамках государственного задания и ее поставке.
— Вы считали, в каких регионах России ваша вакцина уже применяется?
Т. Н.: Первые партии вакцины, вышедшие в гражданский оборот, были поставлены в ряд регионов — приоритет делался для удаленных населенных пунктов, куда сложно доставить «Спутник V» из-за требований холодовой цепи («Спутник V» хранится только при —18). Всего первым траншем вакцина пошла примерно в 50 населенных пунктов. Прививали прежде всего сотрудников учреждений Роспотребнадзора, а также медиков.
— Сколько доз?
Т. Н.: В гражданский оборот в 2020 году вышло чуть менее 45 тысяч доз. К концу марта ожидаем выпуск в гражданский оборот еще порядка 500 тысяч доз. В дальнейшем объемы будут нарастать.
Сотрудники Роспотребнадзора ответили на вопросы о вакцине «ЭпиВакКорона»